Не точный результат амниоцентеза плацентарный мозаицизм. Просмотр полной версии

Порой бывает так, что небезосновательные опасения будущей мамы за здоровье ребенка в своей утробе весьма серьезны. И тогда, если прогнозы медиков по поводу состояния вынашиваемого малыша неутешительны.

Приходится прибегать к методам диагностики, позволяющим почти с полной уверенностью утверждать или отрицать наличие у плода неизлечимых нарушений в развитии. Одной из наиболее частых практикуемых процедур с этой целью является амниоцентез.

Именно с диагностической целью амниоцентез был впервые проведен в 1966 г.

Десятилетием ранее в амниотической жидкости сумели определить клетки плода и его половую принадлежность.

До этого времени прокол плодного пузыря применялся еще в позапрошлом веке как метод лечения многоводия, а также с целью умертвления плода на позднем сроке.

Суть метода «Амниоцентез» состоит во взятии околоплодной жидкости (амниона) для определения кариотипа плода и подтверждения предполагаемых диагнозов, а именно:

• синдрома Дауна;
• синдрома Патау;
• синдрома Эдвардса;
• заболеваний, вызванных патологией развития нервной трубки плода;
• муковисцидоза;

Также амниоцентез проводится для выявления осложнений текущей беременности, в том числе, внутриутробного инфицирования, .

В некоторых случаях, когда необходимо досрочное родоразрешение, к амниоцентезу прибегают для оценки развитости легких малыша, а также для амниоредукции , для проведения дородовых лечебных мероприятий для плода.

Широкое применение инвазивные методы диагностики, в том числе амниоцентез, получили с тех пор, как в акушерской практике внедрили УЗИ-контроль.

До этой поры проколы проводили вслепую, что, разумеется, не гарантировало безопасности манипуляций с иглой для будущей мамы и малыша.

На каком сроке делают амниоцентез?

Анализ амниоцентез технически можно проводить на любом сроке беременности, однако ранний амниоцентез (до 15-ой недели) проводят редко и по особым показаниям из-за малого количества околоплодных вод на тот момент.

Амниоцентез, с целью постановки диагноза по генетическим заболеваниям плода, проводят на 16 – 24-ой неделе беременности (оптимально на 16 – 20-ой неделе), для того, чтобы у родителей была возможность принять решение о судьбе беременности.

Показания и противопоказания к проведению: делать или нет?

Амниоцентез, как процедура, подразумевающая проникновение внутрь организма беременной женщины, и, в связи с этим, несущая определенные риски для состояния будущей роженицы и плода, должна выполняться исключительно по медицинским показаниям и в случаях, когда риск от процедуры не превышает рисков от развития постоперационных осложнений.

• есть возрастные риски возникновения патологий развития плода, то есть возраст будущей мамы более 35 лет;
• показали неутешительный прогноз по развитию у плода неизлечимых врожденных заболеваний;
• родители будущего малыша могут являться носителями наследственных заболеваний или болезней, вызванных хромосомными аномалиями;
• женщина во время предыдущих беременностей вынашивала плод с пороками развития.

Кроме того, в течение беременности может возникнуть необходимость инвазивного вмешательства если:

• прокол необходим для проведения медицинских мероприятий (внутриутробной терапии, хирургии) при некоторых видах осложненной беременности (многоводие, внутриутробное инфицирование и т.п.);
• по медицинским показаниям необходимо прервать беременность на поздних сроках.

Противопоказаниями к амниоцентезу, ввиду высоких рисков последующих осложнений для состояния беременной женщины и плода являются:

• инфекционные заболевания в стадии обострения, лихорадка;
• миоматозные узлы больших размеров;

Даже если будущая мама попадает по каким-то критериям отбора в число тех, кому показано проведение амниоцентеза, ей вначале предстоит консультация врача-генетика, который в каждом индивидуальном случае оценивает необходимость прохождения процедуры, взвесив все возможные риски.

Как подготовиться к процедуре

При наличии медицинских показаний для будущей роженицы амниоцентез может быть проведен за счет средств социального страхования, если есть такая техническая и технологическая возможность в лаборатории, обслуживающей беременных женщин по направлениям женской консультации.

И, как перед любым операционным вмешательством, будущая мама должна будет предъявить по запросу мед. персонала результаты анализов «малого предоперационного сбора»:

• клинический анализ крови и мочи (давностью не более 1-го месяца);
• анализ группы крови с резус-принадлежностью;
• маркеры инфекционных заболеваний по крови: ВИЧ, сифилис, гепатиты B, С (давностью не более 3-х месяцев).

В некоторых учреждениях могут запросить также результаты УЗИ.

Самым сложным пунктом подготовки к прохождению амниоцентеза для женщины, по видимому, является моральная готовность. И это немаловажно. Часто от спокойствия женщины зависит благополучность прохождения процедуры и физическое состояние самой пациентки после нее.

Прочих приготовлений, как правило, не требуется. Возможно, при ранней диагностике, будущую маму попросят прийти с наполненным мочевым пузырем. При позднем амниоцентезе, напротив, перед процедурой пациентке следует опорожнить мочевой пузырь и кишечник.

Из гигиенических соображений, женщине стоит захватить с собой сменное нижнее белье, так как место прокола обильно обрабатывают антисептической жидкостью, которая, разумеется, пропитает одежду.

Мамочкам с отрицательным резус-фактором крови нужно позаботиться о том, чтобы после процедуры им была сделана инъекция антирезусного иммуноглобулина, во избежание последствий из-за резус-конфликта.

Инъекция иммуноглобулина делается только в случае, если кровь плода резус-положительная.

Непосредственно перед началом операции женщина должна будет письменно выразить свое согласие на проведение амниоцентеза, а также подтвердить то, что с возможными рисками она ознакомлена.

Как проводят процедуру

В зависимости от правил проведения процедуры в конкретном мед. учреждении, требуется заблаговременное прибытие женщины для предоперационной подготовки: предварительного осмотра беременной женщины, проведения УЗИ для оценки ее состояния и состояния плода, отсутствия противопоказаний для проведения инвазивного вмешательства.

Под строгим контролем ультразвукового датчика выбирают место прокола: в максимальном удалении от плода и артерий пуповины, предпочтительно, не затрагивая плаценту.

Если же внеплацентарно добыть необходимое количество материала для анализа невозможно (как в случае локализации плаценты по передней стенке матки), то для прокола плаценты выбирают участок наименьшей ее толщины.

Место предполагаемого прокола обрабатывают антисептическим средством, иногда дополнительно анестетиком местного действия. Вообще, операция считается безболезненной.

Большинство женщин, прошедших амниоцентез, подтверждают, что ощущения при манипуляциях доктора трудно назвать болезненными, скорее незначительно тянущими, а болезненность самого прокола сопоставима с ощущениями при обычной инъекции.

Прокол производят достаточно тонкой пункционной иглой, в большинстве случаев, проникая в плодный пузырь через брюшину и стенки миометрия.

Трансвагинально или трансцервикально амниоцентез, как правило, во втором триместре не проводят из-за большего процента вероятности развития послеоперационных осложнений для течения беременности.

После того, как игла попала в амниотический мешок, через ее отверстие производят забор около 20 мл. околоплодных вод, в которых содержатся клетки эмбриона. Причем, первыми 1 – 2 мл. жидкости пренебрегают, т. к. она может содержать клетки матери.

Полученный материал отправляют в лабораторию для исследования, в зависимости от целей амниоцентеза.

Если с первого раза получить нужное количество жидкости не удалось, то прокол выполняют повторно.

После изъятия иглы медики некоторое время контролируют изменения самочувствия беременной женщины и плода с помощью УЗИ. Возможно даже помещение пациентки в стационар.

Если исход операции благополучный и никаких негативных последствий от ее проведения не предвидится, женщину выписывают с выдачей больничного листа по требованию.

В течение нескольких дней после амниоцентеза будущей маме предписан щадящий режим. В случае появления любых тревожных симптомов: , неприятных ощущений в месте прокола, и т.п., необходимо обратиться к доктору незамедлительно.

Амниоцентез при многоплодной беременности

Для случая с может потребоваться как однократное, так и двукратное введение иглы через 1 прокол.

В первом случае, игла попадает в одну из амниотических полостей и, после забора жидкости из нее, иглу продвигают для прокола перегородки между полостями и забора жидкости из второго пузыря. Во втором случае доступ к плодным пузырям происходит разными иглами через многократный прокол брюшной полости женщины.

Для того, чтобы избежать повторного забора амниотической жидкости из одного и того же плодного пузыря, околоплодные воды одного из близнецов подкрашивают безопасным красителем.

Когда будут готовы результаты анализа?

При стандартном ходе экспертизы клеток плода, результаты амниоцентеза становятся известны через 14 – 28 дней после проведения процедуры.

Сроки готовности зависят от метода проведения тестов и от скорости деления клеток плода.

Дело в том, что в амниотической жидкости, полученной при заборе, содержится весьма малое количество клеток плода, недостаточное для проведения полного тестирования.

Поэтому, для развернутого анализа на наличие возможных аномалий у плода требуется предварительная культивация его клеток, отобранных из околоплодной жидкости, в течение 2 – 4-х недель, чтобы получить необходимое их количество.

Если по истечении этого времени так и не удалось добиться активного деления клеток, либо материал по каким-то причинам был утрачен, то женщине предстоит повторный амниоцентез.

Если мед. учреждение, в котором женщина проходит амниоцентез, располагает лабораторией, технически оснащенной для проведения , то результаты по некоторым хромосомным патологиям – трисомиям – можно получить уже через сутки.

Проведение ускоренного исследования является более сложным, а потому и более дорогим. Его, как правило, проводят за дополнительную плату.

Где можно пройти амниоцентез

Если у будущей мамы есть возможность выбора мед. учреждения для прохождения процедуры, пусть даже за счет собственных средств, то ориентироваться следует прежде всего на отзывы своих предшественниц о профессионализме медиков, проводящих операционное вмешательство, на статистику негативных последствий, вызванных проколом и манипуляциями с иглой в этой клинике и т.д.

Для прохождения амниоцентеза в г. Москва будущие роженицы чаще всего обращаются в следующие медицинские учреждения:

В цену процедуры может входить помимо внеоперационных услуг, предоставляемых клиникой своим пациенткам, также проведение ускоренного анализа клеток «прямым» методом (FISH-тест) с выдачей предварительных результатов.

Достоверность результатов

Достоверность амниоцентеза, по утверждениям медиков, приближается к 100 %, а точнее 99,5%. Это касается тестов на те генетические отклонения, которые поставлена задача выявить.

В оставшиеся для ошибок 0,5 % входят случаи при которых происходит:

• смешение материнских клеток с клетками плода при заборе амниотической жидкости;
• имеет место мозаицизм;
• при мутации клеток в период их культивации;
• при утере клеточного материала плода после забора;
• ошибки вследствие «человеческого фактора».

Диагностировать все возможные генетические заболевания у плода, разумеется, невозможно. Анализ проводят для тех патологий, которые случаются чаще всего (по национальному признаку) и/или, которые подозревают по предварительным неинвазивным исследованиям конкретно в этом случае. Пороки негенетического характера амниоцентез не покажет.

Возможны ли осложнения?

Амниоцентез, по сравнению с прочими инвазивными методами исследования, считают самой безопасной процедурой.

Вероятность развития осложнений после него составляет менее 1%, по медицинской статистике.

Конечно, плотность негативных последствий после амниоцентеза по отношению к общему количеству проведенных операций для каждого практикующего доктора зависит от его опыта, профессионализма ассистентов и качества вспомогательного оборудования.

Кроме того, риск осложнений после вмешательства зависит также и от состояния здоровья женщины, от течения беременности.

Последствиями амниоцентеза могут являться:

• подтекание околоплодных вод, (что требует помещения женщины в стационар и проведения сохранительной терапии);
• внутриутробное инфицирование женщины и плода;
• ранение плода, артерий пуповины;
• утрата плода из-за самопроизвольного прерывания беременности.

Однако не стоит забывать о том, что по статистике, вероятность самопроизвольного абортирования даже при нормально протекающей беременности составляет около 1,5 %. Поэтому, плачевный исход беременности после проведения инвазивного вмешательства может быть стечением обстоятельств и не являться следствием амниоцентеза.

Нужно ли делать амниоцентез?

Принять будущей маме решение о необходимости инвазивного обследования поможет беседа с врачом-генетиком. Его задача оценить все возможные последствия прохождения амниоцентеза или отказа от него в индивидуальном порядке для каждой мамочки, с учетом рисков по предварительным обследованиям и анамнеза женщины.

Может быть высока вероятность того, что патология, подтвержденная результатами амниоцентеза, сопровождается глубоким поражением жизненно-важных органов малыша, и тогда прогноз о продолжительности его жизни после рождения может быть неутешительным.

Однако окончательное решение пациентка должна принять самостоятельно, обсудив все «за» и «против» процедуры со своей семьей.

Основанием для семейного вердикта должны быть выводы о том, смогут ли родители должным образом заботиться о ребенке с отклонениями в развитии и любить его. А также о том, насколько ухудшится качество жизни остальных членов семьи, когда в доме появиться малыш, требующий повышенного внимания.

Можно вести длительную дискуссию о нравственной стороне амниоцентеза, однако подавляющее большинство женщин, прошедших его, не жалеют об этом и благодарны создателям процедуры за возможность узнать о состоянии своего малыша еще в утробе и принять единственное верное для себя решение.

Добрый день. Помогите пожалуйста разобраться в ситуации: на сроке 12-13 недель жене проводили амниоцентез т.к. медгенетик определил высокий риск развития с-ма Дауна (1:5) на основании PAPP-0.22, hCGb-1.71. По результатам УЗИ все в норме кроме длины носовой кости- 1,6 мм. По плаценте- pl. circumvallata
Через неполных 2 недели результат амниоцентеза: «В РЕЗУЛЬТАТЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЯВЛЕН МОЗАИЧНЫЙ ВАРИАНТ ТРИСОМИИ 16 ХРОМОСОМЫ (ОБНАРУЖЕНО 2 КЛОНА: ПАТОЛОГИЧНЫЙ-92,8%, НОРМАЛЬНЫЙ-7,2%)» т.е. имеем 47,ХХ +16 в в 92,3%.
Повторное УЗИ: носовая кость 2,3 мм. (подросла, но все равно меньше нормы) pl. Circumvallata. В остальном все в норме, как и прежде. Рекомендован кордоцентез на 21 неделе на который мы конечно соглашаемся, но возникает множество вопросов:
1) Каков риск невынашивания плода, если речь пойдет о хромосомной патологии плаценты 47,ХХ +16 ?
2) Что делать, если по результатам кордоцентеза получим снова мозаичность, пусть даже в доле процентов?
3) Если по результатам кордозентеза все буде хорошо и родится фенотипически здоровый ребенок, то какова вероятность развития каких-либо аномалий/болезней в дальнейшем?
Буду очень благодарен за компетентный ответ. Спасибо.

Ответы

20:17 29-05-2015 Иван,

4) Еще вопрос: необходимы ли еще какие-либо исследования, например кариотипирование родителей (хотя на данную беременность это конечно не повлияет никак)

Иван, на сроке 12-13 нед. амниоцентез не проводится. Вашей жене, по-видимому, сделали биопсию ворсинок хориона. Полученный результат гооворит, скорее всего, о плацентарной мозаицизме. Трисомия хромосомы 16 вызывает выкидыш, т.к. плод работоспособен. Такой высокий процент лишней 16 хромосомы 92,7% говорит о том, что произошёл сбой в делении клеток плаценты, а не плода. Иначе его развитие бы замерло. Такое бывает. Меня настораживает pl. circumvallata, которая может вызвать отслойку плаценты, гипоксии плода и замирание беременности. В данной ситуации ожидание кордоцентеза неоправданно, т.к. он проводится на больших сроках беременности. Я советую Вам уже сейчас сделать экспертное УЗИ плода 3D + ДОППЛЕР + ЭХО КГ плода, чтобы оценить развитие его всех органов и систем, состояние плаценты и кровотока в её сосудах, сосудах матки и плода, а также проверить работу его сердца. В 16 полных нед. провести амниоцентез С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТАНДАРТНОГО МЕТОДА КАРИОТИПИРОВАНИЯ, МЕТОДА FISH на хромосомы 16, 21, 18, 13, Х и У, а также МЕТОДА ХРОМОСОМНОГО МИКРОМАТРИЧНОГО АНАЛИЗА, чтобы проверить возможные микроперестройки хромосом плода, невидимые под обычным световым микроскопом. Экспресс метод даёт возможность получить результаты по исследуемым хромосомам в течение 3-5 дней. После проведения всех вышеуказанных исследований можно будет делать выводы.

Спаибо большое за ответ. Действительно исследовались ворсины хориона.
«Число исследованных ядер: 500
Применялся двухцветный вариант FISH с хромосомспецифичным зондом на хромосому16. Набор для определения 16 хромосомы POSEIDON Kit, KREATECH.
Распределение гибридизированных сигналов исследованных хромосом плода, полученных из ворсин хориона плода текущей беременности:
Nuc ish 16cen(D16Z2×3 ⌈464⌉/16cen(D16Z2×2)⌈36⌉» (не знаю что это) .
О хромосомах 21, 18, 13, Х и У, а также МЕТОДА ХРОМОСОМНОГО МИКРОМАТРИЧНОГО АНАЛИЗА ничего не написано, но есть подозрения что просто не написали в заключении. постараюсь узнать точно.
Теперь будем искать УЗИ с 3D
Спасибо вам.

Иван, хромосомный микроматричный анализ не проводился, т.к. для него используют генетический чип. По одному исследованию методом FISH окончательный диагноз не ставят, если исследуют Кариотип плода. Обязательно исследуют и его Кариотип стандартным методом, чтобы проверить все его хромосомы. Прежде всего должны были исключить синдром Дауна у плода, т.к. вероятный риск его по скрининговому исследованию был равен 1:5. Следовательно, кариотип плода стандартным методом исследования всё-таки должны были изучить под микроскопом. Когда увидели лишнюю 16 хромосому, то использовали метод FISH на неё. Так это будет выглядеть логично. Я почти на 100% уверенна, что имеет место ложный мозаицизм, когда сбой произошёл в клетках плаценты, но не плода. Иначе бы его развитие остановилось, слишком большой процент мозаицизма по 16 хромосоме выявлен. Поэтому рекомендации выше остаются в силе.

Здравствуйте! Вчера сделала хорионбиопсию на сроке 17 недель. Сегодня дали ответ:Mos47, xy, +?22(10)/46,xy(4). Мозаичная форма хромосомы 22? Не исключается случай ограниченного плацента иного мозаицизма. Рекомендуется кордоцентез. Я толком не поняла, а врач не сумела объяснить. Получается что хромосом больше и если я сделаю кордоцентез количество не изменится? В таком случае ребенок точно не здоров? У нас с мужем есть дочь, здорова, родила ее в 35 лет. Сейчас мне 43. Есть шанс что этот ребенок родится здоровым? Заранее благодарна

Евгения, запись mos 47,XY, +?22(10)/46,XY(4) означает, что в плаценте присутствуют два клона клеток. Один клон представлен четырьмя клетками с нормальным мужским кариотипом (46,XY) и второй клон - патологический, представлен десятью клетками с трисомией по хромосоме 22 (47,XY,+?22). Знак (?) подразумевает, что лишняя хромосома возможно является хромосомой 22. При рутинном окрашивании хромосому 22 можно спутать с хромосомой 21 и, наоборот, т.к. морфологически они схожи. Одно можно сказать, исходя из заключения цитогенетика, что в плаценте есть патологический клон с трисомией. Но и это пока не приговор. Вам рекомендовали кордоцентез для исключения ограниченного плацентарного мозаицизма (Confined placental mosaicism, CPM). При CPM хромосомные аномалии (преимущественно аутосомные трисомии) в полном или мозаичном состоянии обнаруживаются исключительно в тканях плаценты и отсутствуют у эмбриона. Только по результатам кордоцентеза (исследование пуповинной крови плода) можно сказать, присутствует ли трисомия у самого плода или mos 47,XY, +?22(10)/46,XY(4) - это результат мозаицизма плаценты и сам плод здоров. Прогнозы можно давать только после проведения кордоцентеза.

C помощью биопсии ворсин хориона (БВХ), амниоцентеза или кордоцентеза можно получить клетки плода для цитогенетического, биохимического или молекулярно-генетического анализа.

Подготовка и анализ хромосом из культуры клеток амниотической жидкости или мезенхимальной ткани ворсины хориона требуют 7-10-14 дней, хотя ворсины хориона также могут использоваться для кариотипирования «прямых препаратов» без инкубации и «полупрямых» с краткосрочной инкубацией.

Хотя краткосрочная инкубация обеспечивает результат быстрее, она дает препараты сравнительно худшего качества, с окраской, не всегда соответствующей требованиям подробного анализа.

Метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) делает возможным исследовать интерфазные ядра клеток плода, а количественная флуоресцентная ПЦР – ДНК клеток плода для исключения частых анеуплоидий хромосом 13, 18, 21, X, и Y сразу же после кордоцентеза, амниоцентеза или БВХ. Эти методы пренатальной пренатальной диагностики требуют от 1 до 2 дней и могут использоваться, когда необходимо быстрое определение анеуплоидий.

Хромосомный анализ после ультразвукового обследования

Поскольку некоторые врожденные дефекты, обнаруживаемые при ультразвуковом обследовании, связаны с хромосомными аномалиями, после ультразвукового обнаружения такой аномалии может быть показано кариотипирование клеток амниотической жидкости, клеток ворсин хориона или клеток крови плода, получаемых введением иглы в сосуд пуповины (кордоцентез).

Хромосомные аномалии чаще обнаруживаются после выявления множественных, а не изолированных пороков развития. Кариотипы, чаще обнаруживаемые у плодов с выявленными на ультразвуковом исследовании аномалиями - частые аутосомные трисомии (21, 18, и 13), 45,X (синдром Тернера), и несбалансированные структурные аномалии.

Присутствие кистозной гигромы может указывать на кариотип 45,X, но также встречается при синдроме Дауна и трисомии 18, а также у плодов с нормальным кариотипом. Таким образом, в таких случаях показан полный хромосомный анализ.

Проблемы пренатального хромосомного анализа

Мозаицизм

Мозаицизм - присутствие двух или более клеточных линий у пациента или в образце ткани. Когда мозаицизм обнаруживается в культуре клеток плода, может оказаться проблемой решить, является ли плод истинным мозаиком, и определить клиническое значение этого мозаицизма.

Цитогенетики различают три уровня мозаицизма в культуре клеток амниотической жидкости или БВХ:

• Истинный мозаицизм обнаруживается во многочисленных колониях из нескольких разных первичных культур клеток плода. Послеродовые исследования подтверждают, что истинный мозаицизм в культуре связан с высоким риском наличия его и у плода. Вероятность подтверждения мозаицизма изменяется в разных ситуациях; например, мозаицизм в культуре клеток по структурным перестройкам хромосом почти никогда не подтверждается у плода.
• Псевдомозаицизм в виде необычного кариотипа, обнаруженного только в единственной клетке, обычно может быть проигнорирован. Мозаицизм, включающий несколько клеток или колоний клеток в единственной первичной культуре интерпретировать сложно, но обычно считается, что он отражает псевдомозаицизм, возникший при культивировании в условиях in vitro.

Контаминация материнскими клетками - возможное объяснение некоторых случаев псевдомозаицизма, когда присутствуют линии клеток как XX, так и XY. Это чаще встречается в культурах клеток, полученных при БВХ, чем при амниоцентезе, в результате близкого расположения ворсин хориона и материнских тканей (см. рис. 15-2). Чтобы минимизировать риск материнской контаминации, все децидуальные ворсины, присутствующие в биоптате ворсин должны быть тщательно удалены, хотя даже самое осторожное разделение ворсин не гарантирует удаление всех клеток материнского происхождения. Если имеется подозрение на контаминацию материнскими клетками, которое не может быть опровергнуто (например, с помощью генотипирования полиморфизмов ДНК), рекомендуется провести амниоцентез для повторного хромосомного анализа.

При исследовании ВХ несоответствия между кариотипами обнаруживались между цитотрофобластом, стромой ворсин и плодом примерно у 2% беременностей, обследованных в 10-11 недель гестации. Мозаицизм иногда присутствует в плаценте, но отсутствует у плода, так называемый ограниченный плацентарный мозаицизм (рис. 15-7). Описан плацентарный мозаицизм с нормальными и трисомными линиями клеток, при этом новорожденный или плод имел не мозаичную трисомию 13 или 18, с долей плацентарных клеток с нормальным кариотипом колеблющейся от 12% до 100%. Этот факт позволяет предполагать, что, если зигота трисомная, то нормальные плацентарные клетки появляются благодаря постзиготической потере дополнительной хромосомы в клетке–предшественнике цитотрофобласта, что может повышать вероятность внутриутробного выживания трисомного плода.

Ограниченный плацентарный мозаицизм по любой хромосоме, но особенно при трисомии 15, вызывает дополнительное беспокойство, что диплоидный набор у плода возможно действительно возник за счет восстановления трисомии. Этот термин означает постзиготическую потерю дополнительной хромосомы, случай, который может привести к жизнеспособному плоду. Тем не менее, если у плода сохранились две копии хромосомы 15 от одного родителя, в результате получается однородительская дисомия. Поскольку некоторые гены в хромосоме 15 импринтированы, необходимо исключать однородительскую дисомию этой хромосомы, поскольку две материнских копии хромосомы 15 - причина синдрома Прадера-Вилли, а две отцовских копии - синдрома Энжельмена.

Подтверждение и интерпретация мозаицизма - одна из наиболее трудных проблем при пренатальной диагностике в генетическом консультировании, поскольку в настоящее время отсутствует адекватная клиническая информация о результатах многочисленных возможных типов и протяженности мозаицизма.

Некоторую помощь могут оказать дополнительные исследования (амниоцентез после БВХ, или кордоцентез после амниоцентеза), а также анализ медицинской литературы, но иногда интерпретация остается затруднительной. Некоторую уверенность может добавить ультразвуковое сканирование, если отмечается нормальный рост и отсутствие видимых врождённых пороков.

Родители должны быть заранее извещены о возможности обнаружения мозаицизма, и о том, что точная интерпретация результата при мозаицизме может оказаться невозможной. После рождения ребёнка необходимо предпринять усилия для того, чтобы исключить все хромосомные аномалии, заподозренные на основе пренатальной диагностики. В случае прерывания беременности необходимо провести анализ тканей плода. Подтверждение наличия или отсутствия мозаицизма может оказаться полезным для лечения и генетического консультирования конкретной пары и других членов семьи.

Отсутствие роста культуры

Семейная пара должна иметь возможность обдумать решение о прерывании беременности в случае обнаружения патологии плода, поэтому необходимо обеспечить их необходимой информацией как можно раньше. Поскольку пренатальный диагноз - всегда гонки в пределах определённого срока, фактор отсутствия роста культуры может вызывать беспокойство; к счастью, частота этого события невелика.

Когда невозможно вырастить культуру БВХ, остается время повторить хромосомный анализ с помощью амниоцентеза. Если неудача случилась при культивировании клеток амниотической жидкости, в зависимости от возраста плода, возможен повторный амниоцентез, или можно предложить кордоцентез.

Неожиданная неблагоприятная информация

Иногда пренатальный хромосомный анализ, первоначально выполнявшийся для исключения анэуплоидий, показывает какую-нибудь другую необычную хромосомную находку, например, нормальное количество хромосом, но при этом частый полиморфизм (например, перицентрическую инверсию хромосомы 9), редкую перестройку или маркерную хромосому.

В таких случаях, так как значение такой находки у плода невозможно оценить до тех пор, пока не известны кариотипы родителей, необходимо кариотипировать обоих родителей, чтобы определить, появилось ли обнаруженное изменение у плода de novo или унаследовано.

Несбалансированные или возникшие de novo структурные перестройки могут вызывать тяжёлые аномалии плода. Если окажется, что один родитель - носитель структурной перестройки, обнаруженной в несбалансированной форме в плода, последствия для зародыша могут быть тяжелыми.

Результаты большинства исследований дают основания предполагать, что ограниченный плацентарный мозаицизм может сопровождаться внутриутробной задержкой развития плода (ВЗРП) и быть причиной неблагоприятных исходов беременности. Высокий уровень плацентарного мозаицизма наблюдается у спонтанных абортусов и при неразвивающейся беременности . Так, частота ограниченного плацентарного мозаицизма в материале спонтанных выкидышей может достигать 13 %, то есть почти в 6 раз превышать этот показатель при прогрессирующей беременности . По некоторым данным , 1,9 % беременностей с ограниченным плацентарным мозаициз- мом завершается спонтанным абортом до 28 недель. Общие потери при беременностях, сопровождающихся плацентарным мозаицизмом, составляют 16,7 % по сравнению с 2,3 % в популяции . Отмечено, что плацентарный мозаицизм обнаруживается при пренатальном ка- риотипировании в группах высокого риска по рождению детей с хромосомной патологией, преимущественно у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе .
Плацентарный мозаицизм выявляется примерно в 10 % беременностей, осложненных внутриутробной задержкой развития плода . При наличии ограниченного плацентой мозаицизма у 12,3 % новорожденных отмечено снижение веса менее 10-го процентиля . С другой стороны, у доношенных детей с ВЗРП плацентарный мозаи- цизм идентифицируется в три раза чаще, чем у новорожденных, соответствующих сроку гестации
Влияние хромосомного дисбаланса при плацентарном мозаицизме на развитие плода объясняют либо прямым неблагоприятным действием аномальных клеточных клонов на формирование и функции плаценты, либо однородительской дисомией у плода .
Течение и исход беременности могут зависеть от уровня мозаициз- ма в трофобласте, а также от локализации аномальных клеток в экстраэмбриональных тканях. Так, при низком уровне аномальных клеток наличие нормальных клеточных линий в плаценте может «смягчить» их патологические эффекты настолько, что мозаицизм не имеет клинических проявлений . Наоборот, в случаях мозаицизма хромосом с достаточно высокой долей анеуплоидных клеток в плаценте, как правило, наблюдаются осложнения беременности . Однако, если анеуплоидия в цитотрофобласте (тип 1 мозаицизма) в 22 % случаев сопровождается спонтанными абортами, ВЗРП или антенатальной гибелью плода, то при мозаицизме в экстраэмбриональной мезодерме (тип 2) осложнения наблюдаются значительно реже . Аномальные исходы беременности, а также ВЗРП, коррелируют с мейотическим происхождением плацентарной трисомии и типом 3 ограниченного плацентарного мозаицизма , обусловленными по большей части трисомией 16 .
По-видимому, в клинических проявлениях мозаицизма определенную роль играет специфика вовлеченных в анеуплоидию хромосом. Почти эксклюзивная связь трисомии 3 с цитотрофобластом и трисомии 2 с мезенхимой, обнаруживаемая как при прогрессирующей беременности, так и в материале спонтанных абортусов , может указывать на тканеспецифичность анеуплоидии. В литературе описаны единичные случаи наличия клеточных клонов с трисомией 3 в экстраэмбриональной мезодерме и клеток с трисомией 2 в цитотрофобласте, что свидетельствует о несовместимости такого тканеспецифичного хромосомного дисбаланса с эмбриональным развитием. Можно предполагать, что именно эти хромосомы в большей степени, чем другие, вовлечены в обеспечение процессов жизнедеятельности плаценты. Возможно, что трисомия именно этих хромосом даже в условиях мозаицизма, ограниченного клетками плаценты, приводит к существенным нарушениям функций плаценты, что и является причиной спонтанных абортов.
Не исключено, что существенное влияние на течение беременности и состояние плода оказывает и родительская принадлежность хромосом, принимающих участие в мозаицизме. В этой связи особого внимания заслуживают случаи полного несоответствия (дискордантно- сти) кариотипа соматических тканей плода кариотипу клеток плодных оболочек. Как уже отмечалось, в хорионе и у плода возможны различные сочетания эуплоидных и анеуплоидных клонов. Сочетание дипло- идии в хорионе с анеуплоидией у плода встречается крайне редко, сопровождается серьезными осложнениями беременности и отмечено при таких сублетальных анеуплоидиях как трисомии 13 и 18, а также моносомия Х . В подавляющем большинстве случаев анеу- плоидными остаются внезародышевые ткани. При этом ограниченный плацентарный мозаицизм 3-го типа примерно в 30 % случаев должен сопровождаться однородительской дисомией у плода . Считается, что частота однородительской дисомии у плода составляет примерно 8/10 000 развивающихся беременностей .
Как правило, однородительская дисомия выявляется при обследовании пациентов с наследственными болезнями, для которых установлен эффект импринтинга, под которым понимают эпигенетические структурно-функциональные изменения, которые происходят в родительских хромосомах во время гаметогенеза и приводят к стойким различиям в экспрессии гомологичных генов (см. также главу 10).
Список хромосом, по которым известны случаи однородительской дисомии, достаточно велик, хотя в нем представлены не все хромосомы набора - 25 из 47. При этом эффект импринтинга четко установлен лишь для 5 пар хромосом (хромосомы 7, 10, 11, 14, 15), предполагается для хромосом 2 и 16 и его отсутствие при однородительской дисомии показано для 14 других пар хромосом . Наиболее изученными «болезнями импринтинга» являются синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана , синдром Беквита-Видемана и синдром Сильвера-Рассела . Кроме того, известны случаи диабета у новорожденных при upd(6)pat , а также различное проявление upd(14) - при материнской дисомии отмечается преждевременное половое созревание , тогда как при отцовской - карликовость . Описано также несколько случаев upd(7)pat/mat у пациентов с муковисцидозом - одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний .
Таким образом, однородительская дисомия в постнатальном периоде может приводить к четко очерченным синдромам. Влияние однородительской гетеро- и изодисомии на плод и течение беременности пока мало изучено. Последнее объясняется не только трудностями цитогенетической диагностики плацентарного мозаицизма, но и нечеткими критериями для оценки этого влияния.
Так, для одних и тех же хромосом, наряду с нейтральным воздействием дисомии, известны случаи внутриутробной гибели плода при upd(4)mat , upd(14)mat и upd(21)mat . Показана корреляция ВЗРП у плода с upd(2)mat , upd(16)mat и upd(20)mat . Между тем, не выявлены значимые отклонения в развитии плода при upd(15) , и обнаружены лишь незначительные лицевые диз- морфии при upd(7) .
Оценивая влияние однородительской дисомии на эмбриональное развитие человека, необходимо отметить, что в литературе отсутствуют сведения о случаях ОРД только в плаценте, а также ее наличии во всех тканях плодного пузыря. Более того, независимо от природы хромосомы и ее родительского происхождения, а также от типа дисомии (изо- или гетеродисомия), во всех исследованных случаях ОРД у плода сопровождалась наличием трисомных клонов в тканях плаценты. Это обстоятельство не позволяет дискриминировать повреждающий эффект собственно ОРД у плода от такового, обусловленного трисомией в плаценте. Следовательно, рассматривать ОРД у плода как изолированный фактор, неблагоприятно влияющий на развитие плода и течение беременности, по-видимому, преждевременно.
Нельзя не отметить также, что некоторые авторы связывают плацентарный мозаицизм с повышенным риском внутриутробной гибели плода и не обнаруживают его связи с ВЗРП и такими осложнениями беременности как преэклампсия и преждевременные роды. Наряду с этим, сообщается об отсутствии значимого возрастания перинатальных потерь , а также какой-либо связи между акушерскими осложнениями и плацентарным мозаицизмом, в частности, по трисомии 8 , 12 и половым хромосомам .
Следовательно, беременности с ограниченным плацентарным мозаи- цизмом могут протекать без осложнений и завершаться рождением нормальных жизнеспособных детей, не отличающихся по весу, гестационному возрасту и оценке по шкале АПГАР от детей контрольной группы.
Таким образом, влияние плацентарного мозаицизма на течение и исход беременности неоднозначно. Противоречивость литературных данных относительно влияния мозаичной плаценты на развитие плода отчасти объясняется различными клиническими критериями оценки состояния плода, а также гетерогенностью случаев мозаицизма. Очевидно, однако, что ограниченный плацентой мозаицизм далеко не единственная причина задержки развития плода и других осложнений беременности, и риск неблагоприятных перинатальных исходов зависит от многих факторов. Следует отметить, что в связи с проблемами

диагностики, а также отсутствием четких прогностических критериев, в настоящее время не существует алгоритмов ведения беременности при ограниченном плацентарном мозаицизме.
С целью выработки оптимальной тактики ведения беременности нами проведен комплексный анализ течения и исходов беременности при наличии ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма, выявленного в результате пренатальной диагностики . Полученные данные свидетельствуют, что осложнения беременности практически не зависят от представительности аномальной клеточной линии и хромосомы, задействованной в ее образовании. Повышенный (gt; 2 МоМ) уровень ХГЧ в сыворотке крови матери, отмечающийся примерно в половине случаев плацентарного мозаицизма , может служить маркером недостаточной зрелости трофобласта , которая сохраняется до конца беременности и регистрируется при гистологическом исследовании плаценты (табл. 7.4). Считается, что персистенция промежуточных незрелых ворсин при сохранении их морфофункциональной активности возникает при раннем антенатальном повреждении (8-18 недель гестации). При этом основным патогенетическим механизмом нарушения является недостаточная инвазия трофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий , которая может сопровождаться изменением кривых скоростей кровотока в маточных артериях . Действительно, резистентность (ИП и СДО) в маточных артериях в срок 20 недель оказалась повышенной более чем в половине случаев и имела тенденцию к повышению на протяжении всей второй половины беременности. Полученные нами данные убедительно демонстрируют целесообразность углубленного динамического УЗИ состояния фетоплацентарной системы для ранней диагностики и профилактики акушерских осложнений при плацентарном мозаицизме.