Гиперандрогения и невынашивание беременности. Тактика ведения беременности при надпочечниковой гиперандрогении

Среди гормональных нарушений, приводящих к невынашиванию беременности, очень большое место занимает гиперандрогения - патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов. По данным многочисленных исследований, 46-77% нарушений менструального цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности в той или иной степени обусловлены гиперандрогенией. Одним из тяжелых последствий гиперандрогении является эндокринное бесплодие. Для невынашивания беременности характерны стертые «неклассические», «позднего начала» формы гиперандрогении, которые представляют наибольшую сложность в выявлении источника избыточного уровня андрогенов, оценке патогенеза, диагностики и тактики ведения.

Гиперандрогения надпочечникового генеза - ее «стертые» формы являются, по нашим данным, ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Кора надпочечников состоит из трех зон; клубочковой зоны, вырабатывающей альдостерон; пучковой зоны, вырабатывающей кортизол; сетчатой зоны, вырабатывающей в большей степени андрогены и в меньшей степени кортизол. В процессе метаболизма дефект ферментных систем вызывает целый ряд нарушений на путях биосинтеза гормонов, что ведет к накоплению предшественников выше места дефекта ферментной системы. Передаваясь по наследству как аутосомно-рециссивный признак, такие дефекты затрагивают различные ферменты и вызывают их дефицит различной степени тяжести, что обусловливает разную тяжесть клинических проявлений.

Основными андрогенами, продуцируемыми надпочечниками являются ДЭА, ДЭА-С и андростендион. Они являются слабыми андрогенами, но в тканях организма, особенно в жировой, они конвертируются в андрогены более активные - тестостерон и дигидротестостерон и др.

Если для синтеза кортизола и минералокортикоидов роль АКТГ четко доказана, то для синтеза андрогенов необходимы еще какие-то стимулирующие факторы помимо АКТГ.

Введение дексаметазона, полностью подавляющее продукцию кортизола, не способно снизить уровень андрогенов ниже 20%, но тем не менее секреция андрогенов подавляется дексаметазоном быстрее чем кортизол, и быстрее восстанавливается, несмотря на то, что нет полного снижения их уровня. Было выявлено, что пролактин принимает участие в синтезе андрогенов, но не кортизола и андростендиона.

Инсулиноподобный фактор роста, по-видимому, стимулирует их уровень в плазме. Циркулирующие стероидные гормоны находятся в плазме в связанном с протеинами состоянии - кортикостерон-связывающим глобулином (CBG или транскортином), тестостерон-связывающим глобулином (TeBg) и альбумином. В свободном виде гормоны находятся в незначительном количестве.

Неклассические, стертые формы адреногенитального синдрома начинают проявляться в зрелом возрасте и напоминают синдром поликистозных яичников, но эти состояния необходимо дифференцировать, так как тактика ведения различна.

Андрогены выделяются с мочой в виде метаболитов, объединяемых в группу 17-кетостероидов. По уровню этих метаболитов можно судить об уровне гиперандрогении, но не об их источнике.

На надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень к 17а-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона-сульфата в крови. При диагностике этого нарушения, протекающего в стертой форме, возникает необходимость в функциональных тестах. Если уровень 17а-гидроксипрогестерона выше 500 ng/dl - дальнейшего тестирования не производят, диагноз ясен.

При уровне 17 ОНП более 200 ng/dl, но ниже 500 ng/dl проводится проба с АКТГ (0,25 мл АКТГ (синактен-депо) в/в, через час - контроль). Если уровень 17а-гидроксипрогестерона увеличивается более 1000 ng /dl , а по некоторым данным на 236-392%, то диагноз неклассической формы адреногенитального синдрома может быть определен.

Адреногенитальный синдром является аутосомно-рецессивным заболеванием и передается по наследству через гены 21-гидроксилазы, расположенные на коротком плече 6 хромосомы в зоне HLA (основного комплекса гистосовместимости). В настоящее время ген 21 гидроксилазы обозначают термином СУР21 и его гомоген - псевдоген СУР21Р.

Тесная связь между генами 21-гидроксилазы и системой HLA (B14.B35) позволяет выявить возможных носителей активных генов этой патологии в семьях риска.

Предполагают, что локус аллельных вариантов недостаточности 21-гидроксилазы определяет разную степень дефицита, что и приводит к фенотипически различным формам (классической, скрытой или стертой) этого заболевания.

При нарушении 11 beta-гидроксилазы - энзима, ответственного за превращения 11-деоксикортизола в кортизол и деоксикортикостерона в кортикостерон - снижается продукция кортизола и компенсаторно увеличивается уровень АКТГ и увеличивается продукция деоксикортизола и деоксикортикостерона, ДЭА и андростендиона.

Заболевание может проявляться в детородном возрасте при стертых его проявлениях и характеризуется гирсутизмом, менструальными нарушениями. При классической форме заболевание характеризуется очень ранним началом, иногда с момента рождения (сольтеряющая форма адреногенитального синдрома), выраженной вирилизацией, гипертензией и часто сопровождается миопатией, ретинопатией. Ген 11-гидроксилазы расположен на длинном плече 8 хромосомы, и связи с системой HLA не выявлено.

У всех больных повышено содержание андрогенов и дезоксикортизола в плазме, особенно после стимуляции в пробе с АКТГ.

Дефицит 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназы наблюдается довольно редко, но этот энзим принимает участие в метаболизме и надпочечников, и яичников и ответственен за синтез прогестерона из прегненолона. В случае недостаточности этого фермента нарушается продукция кортизола, а избыток прегненолона превращается в дегидроэпиандростерон.

При частичном дефекте этой системы у взрослых женщин может быть незначительный гирсутизм (ДЭА и ДЭА-С слабые андрогены), но имеются нарушения менструального цикла, напоминающие нарушения при синдроме поликистозных яичников.

Эта форма адреногенитального синдрома наблюдается в основном при опухоли надпочечника. Чаще опухоль поражает один надпочечник, поэтому продукция кортизола и АКТГ поддерживается в состоянии баланса.

В случае развития гиперплазии сетчатой зоны коры надпочечников или образования в ней опухоли, которая ведет к атрофии других слоев надпочечника, адреногенитальный синдром может сочетаться с болезнью Аддисона - первичной недостаточностью коры надпочечников. При гиперплазии сетчатой и пучковой зон развивается адреногенитальный синдром и синдром Кушинга.

Однако такие тяжелые заболевания для невынашивания беременности не характерны.

Механизм прерывания беременности при стертых формах адреногенитального синдрома обусловлен нарушением процессов метаболизма гормонов, наличием ановуляции и неполноценной второй фазы менструального цикла, которая служит клиническим проявлением стертой формы адреногенитального синдрома. При классической форме заболевания наблюдается аменорея и бесплодие.

У пациенток с привычным невынашиванием с надпочечниковой формой гиперандрогении отмечались повышенные уровни 17-ОП, 17КС и ДЭА, что свидетельствовало о нарушении стероидогенеза по типу поздно возникающего адреногенитального синдрома с дефицитом 21-гидроксилазы. После пробы с дексаметазоном выявлено значительное снижение (соответственно на 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) уровней 17КС, ДЭА, 17-ОП и кортизола. Неадекватное увеличение (на 236-392%) концентрации кортизола, ДЭА, 17-ОП после теста с АКТГ у женщин с невыраженными признаками гиперандрогенизма и незначительно измененным базальным уровнем гормонов выявило скрытые формы гиперандрогении надпочечникового генеза. У 90,5% пациенток этой группы был регулярный двухфазный менструальный цикл, невыраженный гирсутизм (гирсутное число 9,4±0,6), т.е. клинические проявления гиперандрогенизма были выражены слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, и у 23,8% - вторичное бесплодие.

Гиперандрогения яичникового генеза - синдром поликистозных яичников выявлен только у 12,1% обратившихся в отделение невынашивания беременности в связи с прерыванием беременности в анамнезе после успешного лечения бесплодия.

В связи с осложненным течением беременности у этой категории больных мы решили остановиться и на этой форме гиперандрогении, хотя характерной особенностью ее является - бесплодие, нерегулярные менструации вплоть до аменореи, гирсутизм. Основным источником гиперпродукции андрогенов у этой группы больных являются яичники. Дисрегуляция цитохром р450с17-андроген-образующего фермента в яичниках и надпочечниках, по-видимому, является центральным патогенетическим механизмом развития синдрома поликистозных яичников.

Причины формирования синдрома поликистозных яичников остаются неясными. Полагают, что это заболевание начинается с адренархе. В период адренархе происходит стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (сравнимой с тем, что происходит при стрессе), что приводит к увеличению секреции надпочечниками андрогенов и, как следствие этого, усиление образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов нарушает соотношение ЛГ/ФСГ, что стимулирует яичники к выработке андрогенов. Андрогенная основа этого синдрома смещается с надпочечников на яичники. Нарушение секреции андрогенов корой надпочечников наблюдается у 50% больных с синдромом поликистозных яичников, и эта сочетанная форма гиперандрогении наблюдается наиболее часто в нашей клинике при обследовании женщин с невынашиванием и гиперандрогенией.

Имеются данные о наследовании синдрома поликистозных яичников, как патологии сцепленной с Х-хромосомой.

Этот синдром не связан с нарушениями внутри системы гипоталамус-гипофиз-яичники. В результате ароматизации в периферических тканях избыточной продукции андрогенов повышается уровень эстрогенов, в основном, эстрона, нарушается соотношение EVE,. По механизму обратной связи тормозится уровень ФСГ и, соответственно, увеличивается уровень ЛГ, что ведет к дополнительной стимуляции андрогенов. В присутствии высокого уровня андрогенов начинается очень рано атрезия фолликулов. Атрезия фолликулов ведет к снижению ФСГ и увеличению ЛГ. При этом наблюдается усиление импульсной секреции ГнРГ, обусловленное снижением продукции прогестерона и диссоциацией опиоид-дофаминергических ингибиторных влияний. Не подвергающийся циклическим изменениям повышенный уровень эстрогенов обусловливает самоподдерживающееся состояние хронической ановуляции.

Примерно у половины больных с гиперандрогенией яичникового генеза имеется ожирение. У этих больных часто отмечается гиперинсулинемия и инсулино-резистентность, но это скорее обусловлено ожирением, а не гиперандрогенией. Инсулин изменяет стероидогенез вне зависимости от секреции гонадотропинов при синдроме поликистозных яичников. Инсулин и инсулин-подобный фактор роста I присутствует в овариальных стромальных клетках, и специфический дефект (снижение аутофосфориляции) при связывании инсулиновых рецепторов наблюдается у 50% больных с синдромом поликистозных яичников. В связи с этим, у больных с синдромом поликистозных яичников нередко наблюдается развитие диабета, и при беременности необходим контроль толерантности к глюкозе. Нормализация углеводного обмена может быть при снижении массы тела, при этом снижается и уровень андрогенов.

Диагностика синдрома поликистозных яичников основывается изданных клинического, гормонального обследования и данных УЗИ. По данным исследований, у больных с синдромом поликистозных яичников более выражены проявления андрогенизации: гирсутное число 15,2±0,6; повышен индекс массы тела (26,3±0,8). У всех пациенток отмечалась олигоменорея, ановуляция, значительное снижение генеративной функции (в анамнезе первичное бесплодие, а после прервавшейся беременности у 64,7% - вторичное бесплодие).

Гормональное обследование выявило у всех пациенток высокую концентрацию ЛГ, Т, увеличение уровня ФСГ. При УЗИ отмечено у 78,6% увеличение яичников с характерной картиной - увеличение объема яичников, гиперплазией стромы, более 10 атретичных фолликулов, размером от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой.

Смешанная форма гиперандрогении - эта группа больных наиболее неоднородна по содержанию гормонов (равно как и по клиническим параметрам). Среди контингента женщин с гиперандрогенией эта группа была наиболее многочисленной и составила 57,9%. Характерным для этой группы является достоверное увеличение уровня ДЭА (р

Клиническая картина у больных со смешанной формой гиперандрогении включала симптомы, характерные для пациенток с надпочечниковои и яичниковой гиперандрогенией. У 49,9% женщин менструальный цикл был нарушен (олигоменорея, аменорея), отмечалась ановуляция и бесплодие. По данным УЗИ у 46,1% пациенток этой группы были увеличены яичники и у 69,2% - мелкокистозные изменения характерные для синдрома поликистозных яичников.

Гирсутное число (18,3 ±1,0) и ИМТ (26,5±0,7) у больных с повышенным уровнем 17КС были достоверно выше таковых у женщин этой группы с нормальным уровнем 17КС. У большинства больных (96%) имелись изменения ЭЭГ, у 60,6% выявлены изменения на краниограммах. У каждой второй пациентки в жизни отмечены стрессовые ситуации, травмы, высокий инфекционный индекс.

Применение пробы с дексамвтазоном и хорионическим гонадотропином позволило выявить смешанный источник избыточного содержания андрогенов: тенденция к росту уровня 17КС, достоверное увеличение содержания тестостерона и 17-оксипрогестеронапосле стимуляции ХГ на фоне приема дексаметазона.

Данные медико-генетического исследования, проведенные у женщин с гиперандрогенией, показали, что у 14,3% женщин с надпочечниковой и смешанной формами гиперандрогении были выявлены семейные формы нарушений репродуктивной функции и гирсутизма. У родственников пациенток с этими формами гиперандрогении по сравнению с популяционными данными выявлено учащение бесплодия в 4 раза, невынашивания беременности - в 10 раз, нарушения менструального цикла - в 11 раз и гирсутизма - в 14 раз. У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении генетическая природа заболевания была менее выражена. Вместе с тем у 50% больных родословная была отягощена гирсутизмом, нарушениями менструального цикла, самопроизвольными выкидышами и врожденными пороками развития.

Комплекс проведенных клинико-гормональных исследований у пациенток с различными формами гиперандрогении, страдающих невынашиванием беременности, показал, что эти формы, пo-существу, являются проявлением клинического полиморфизма единой патологии, зависящей от длительности и глубины патологического процесса и имеющей в своей основе единую первопричину - нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковых взаимоотношений на различных этапах развития женского организма. Значительная роль в генезе этих нарушений принадлежит средовым факторам (различные заболевания, инфекции, травмы, психо-эмоциональный стресс и др.), которые являются триггером в реализации патологического процесса у больных с отягощенным генетическим фоном. Согласно полученным данным, больные с надпочечниковой гиперандрогенией могут быть отнесены к начальной стадии заболевания. Об этом свидетельствуют особенности клинико-гормонального статуса с незначительно выраженными симптомами андрогенизации, высокая частота реабилитированных больных. По мере углубления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники в патологический процесс вовлекаются яичники с возникновением в них структурных и функциональных нарушений, что приводит к образованию более тяжелых смешанных форм патологии, представляющих значительные сложности в диагностике и лечении, и чрезвычайно большие сложности в ведении беременности у этого контингента больных.

Возможна ли беременность при гиперандрогении? Если – да, то какое влияние болезнь оказывает на плод? Основные риски и опасности, а также эффективные способы лечения гиперандрогении у беременных рассмотрим в статье.

Гиперандрогения – что это такое?

Гиперандрогения это патологический процесс, в результате которого в женском организме резко возрастает количество мужских гормонов (андрогенов, дигидротестостерона). Всё это приводит к серьёзным нарушениям в организме женщины. В начале заболевания уровень андрогенов может быть в норме, однако процесс запущен и негативные процессы уже происходят. Прежде всего, нарушается сама структура яичников, дисбаланс между женскими и мужскими гормонами усиливается, что нередко приводит к и гиперэстрогенемии (на фоне этого заболевания «расцветает» рак шейки матки).

Гиперандрогения, выявленная у женщин при беременности, является серьёзной преградой, способной разбить мечты беременной о счастливом материнстве. Но не стоит отчаиваться, ведь оплодотворение произошло (что уже редкость при гиперандрогении), а это значит, что доктора приложат все усилия, чтобы женщина благополучно прошла через это непростой период, и результатом был здоровенький малыш на руках у любящей матери.

Проявление болезни

Гиперандрогения у беременных внешне проявляется так же, как и у всех остальных женщин (за исключением нерегулярного месячного цикла, и связанного с этим бесплодия). Проявления заболевания можно заметить невооруженным взглядом, что уже должно насторожить будущую мамочку. Следующие симптомы должны привлечь внимание беременной и незамедлительно заставить её обратиться к своему доктору:

• гирсутизм – оволосение, волосы растут на лице, груди, животе, ягодицах;
• барифония – тембр голоса понижается;
• акне – угри на лице и коже в большом количестве;
• себорея – сальные железы усиливают свою работу, подкожный жир выделяется в больших количествах;
• алопеция – облысение или возникновение залысин на голове;
• маскулинизация – тело приобретает мужские формы, бёдра сужаются, плечевой пояс расширяется.

Нередко внезапно проявившийся второго типа является одним из симптомов гиперандрогении.

Разновидности гиперандрогении

Существует несколько клинических форм гиперандрогении:

• яичниковая – страдают яичники (кисты, опухоли);
• надпочечниковая – опухоли поражают надпочечники;
• смешанная – две формы развились одновременно;
• центральная – страдает гипофиз и гипоталамус;
• периферическая – встречается при сахарном диабете.

Из всех перечисленных разновидностей наиболее часто встречаются три формы: яичниковая, надпочечниковая и смешанная.

Возможные риски при беременности

Гиперандрогения при беременности очень часто становится причиной невынашивания или же замирания плода. На ранних сроках беременность прерывается по причине дисбаланса, между мужскими и женскими гормонами. Желтое тело изо всех сил пытается выделить необходимое для сохранения беременности количество прогестерона, но из-за преобладания андрогенов плодное яйцо не в силах удержаться в матке, происходит его отторжение. Наиболее опасный период выкидыша по этой причине – до 12 недели беременности.

Симптомы выкидыша на этом сроке:

• тянущие боли в нижней части живота;
• выделения с кровью;
• ноющие боли в области поясницы;
• признаки токсикоза пропадают;
• молочные железы «стухают».

Начиная с 13-й недели беременности, прогестерон и эстроген продуцируется плацентой, теперь вплоть до 18 недели риски самопроизвольных выкидышей снижаются. Новых рисков невынашивания следует ожидать с наступлением 19-й недели, ведь к этому времени плод развился настолько, что самостоятельно начинает продуцировать гормоны. Включаются в работу надпочечники плода, продуцируемые ими андрогены, в частности тестостерон, могут сыграть свою роль, подвергнув серьёзной опасности плод.

Избыток тестостерона может спровоцировать истмико-цервикальную недостаточность шейки матки, при этом матка не способна удержать в себе растущий плод, что часто приводит к потере ребенка. На последних сроках к преждевременным родам приводит несвоевременное отхождение плодных вод.

Диагностика и лечение гиперандрогении

Своевременная диагностика позволит вовремя подобрать и назначить эффективное лечение и лучше, если проблема была обнаружена еще до беременности. Однако бывают случаи, когда гиперандрогения и беременность идут рука об руку. Задача доктора – вовремя диагностировать заболевание. Для этого проводятся различные биохимические анализы крови и мочи, гормональные исследования, УЗИ-диагностика.

Если после всех манипуляций диагноз подтвердился, терапия будет направлена на снижение количества андрогенов в организме беременной. В зависимости от разновидности гиперандрогении, могут назначаться, как таблетированные препараты, так и инъекционные. Если заболевание находится на ранней стадии и андрогены не превышают допустимую норму, то лечение будет производиться оральными контрацептивами в таблетках. Самостоятельно подбирать такой препарат не стоит, так как для каждого из них имеется ряд противопоказаний:

• беременность;
• грудное вскармливание;
• при эндометриозе;
• всевозможные тромбозы;
• ангиопатия при сахарном диабете;
• при наличии синдрома диабетической стопы;
• имеющиеся опухоли и новообразования;
• печеночные патологии разного рода.

В процессе лечения могут использоваться кортикостероиды, ингибиторы, а также косметические процедуры, которые назначают после консультаций со специалистом.

Более полную информацию о заболевании гиперандрогения при беременности, а также способах лечения вы можете почерпнуть, просмотрев наш видеоматериал. Опытные специалисты поделятся своими наблюдениями и знаниями в этой области, а также дадут шанс каждой беременной женщине с подобным диагнозом стать матерью.

Уровень андрогенов в крови матери

• Концентрация общего тестостерона прогрессивно увеличивается во время беременности.
• Изменения концентрации свободного тестостерона минимально до третьего триместра беременности, в это время она увеличивается примерно в два раза.
• Концентрация андростендиона увеличивается во второй половине беременности.
• Концентрация дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) снижается.
• Эстрогены вызывают увеличение концентрации в сыворотке белка, связывающего половые гормоны (SHBG).

• Концентрация тестостерона и андростендиона выше у плодов мужского пола.
• Концентрация ДГЭА-С одинаковы у плодов женского и мужского пола.

Несмотря на рост концентрации общих и свободных андрогенов у беременных женщин, большинство женщин и их младенцев женского пола не вирилизованы. Четырьмя факторами, которые могут защитить от вирилизации, являются: высокие концентрации в сыворотке SHBG, влияние прогестерона на рецепторы к андрогенам, воздействие прогестерона на активацию андрогенов в тканях-мишенях, и плацентарная ароматизация андрогенов. (См. «Защитные механизмы против вирилизации матери и плода»).

Уровень андрогенов в крови беременных женщин

Во время нормальной беременности концентрация в сыворотке крови некоторых, но не всех, андрогенов увеличивается.

Тестостерон при беременности ("Мужской" гормон при беременности)

Уровень постепенно увеличивается во время беременности. Этот эффект объясняется прежде всего постепенным эстроген- индуцированным увеличением концентрации в сыворотке крови белка, связывающего половые гормоны (SHBG). Увеличение концентрации тестостерона при нормальной беременности происходит уже через 15 дней после пика ЛГ, вероятно, за счет его продукции в большей степени яичниками, чем надпочечниками.

Есть несколько исследований посвященных продукции и распаду андрогенов у здоровых беременных женщин. В одном из них при обследовании пяти беременных женщин было выявлено, что темпы продукции тестостерона и дигидротестостерона у беременных и небеременных женщин совпадают. Однако преобразование тестостерона в дигидротестостерон и метаболический клиренс этих гормонов во время беременности были ниже, чего и следовало ожидать при повышенной концентрации в сыворотке .

При другом исследовании, включавшем в себя обследование 1343 женщин с одноплодной беременностью, был выявлен более низкий уровень андрогенов у женщин старше 30 лет, а так же повторнородящих (двое и более родов). В то время как с курением был связан более высокий уровень андрогенов в первой половине беременности по сравнению с более молодыми женщинами, нерожавшими и некурящими женщинами, соответственно.

Во время беременности концентрация тестостерона в сыворотке крови в три-четыре раза выше, чем в сыворотке пуповинной крови. Концентрация тестостерона в крови беременной женщины может колебаться от 100 до 140 нг/дл (от 3,5 до 4,8 нмоль/л), а в пуповинной крови средние значение 33,5 нг/мл (1,2 нмоль/л).

Свободный тестостерон при беременности

Во время беременности другие стероиды, вырабатываемые плацентой, могут частично ингибировать действие ХГЧ на клетки плода. Снижение концентрации сывороточных андрогенов в течение первой недели жизни происходит одновременно со снижением концентрации в сыворотке крови ХГЧ.

Уровень андрогенов в плаценте

Исследования показывают, что плацента может самостоятельно синтезировать андрогены, большинство из которых превращается в эстрогены под воздействием плацентарной CYP17. Значение плацентарного синтеза андрогенов неизвестно.

Защитные механизмы против вирилизации матери и плода

Несмотря на увеличение в сыворотке крови беременных женщин концентрации общих и свободных андрогенов, большинство женщин и их детей не вирилизованы. Причинами этого являются:

• Высокие концентрации в сыворотке SHBG. В большинстве случаев повышение уровня концентрации андрогенов в сыворотке крови приходится на SHBG-связанные андрогены. Как отмечалось выше, концентрация свободных андрогенов в сыворотке крови увеличивается незначительно и только на поздних сроках беременности, поэтому большая часть андрогенов не доступна для действия на ткани-мишени.
• Воздействие прогестерона на рецепторы к андрогенам. Концентрация увеличивается во время беременности в 10 раз, и может достигать 250 мг/день. В то время как сродство прогестерона с рецепторами к андрогенам низкое, увеличение продукции прогестерона настолько велико, что он может подавлять связывание андрогенов с их рецепторами на тканях-мишенях​​.
• Воздействие прогестерона на активацию андрогенов в тканях-мишенях. В тканях-мишенях под воздействием 5-альфа-редуктазы тестостерон превращается в биологически более активный . Прогестерон имеет слабое сродство к 5-альфа-редуктазе, таким образом, дополнительный прогестерон, производимый во время беременности, может подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон в тканях-мишенях.
• Ароматизация андрогенов в плаценте. Плацента имеет широчайшие возможности для преобразования андрогенов в эстрогены. Поэтому весьма вероятно, что большинство андрогенов матери и плода метаболизируются в плаценте. Этот механизм защищает от вирилизации как самих беременных женщин, так и плодов женского пола. Андростендион и тестостерон являются высокоафинными субстратами для плацентарной системы ферментов ароматаз и преобразуются в эстрон и соответственно. Дигидротестостерон не является субстратом для ароматизации, он метаболизируется под воздействием других плацентарных ферментов (дегидрогеназ оксистероидов) в менее активные метаболиты, такие как 5-альфа-андростан-3бета, 17 бета-диол.

Эти результаты показывают, что воздействие андрогенов плода может быть уменьшено плацентарной ароматизацией андрогенов и производством эстрогенов. Также подтверждением этой гипотезы является обнаружение вирилизации у плодов женского пола при недостаточности плацентарной ароматазы. У одного из таких младенцев, концентрация тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона в пуповинной крови были в 26, 26 и 207 раз выше нормы, а концентрация эстрона, эстрадиола и составляли всего 0,6, 0,9 и 0,2 процента от нормы.

Тем не менее, ароматизации, как правило, недостаточно, чтобы полностью защитить плод от передачи тестостерона, и это не в полной мере объясняет отсутствие вирилизации плода. Есть доклады о беременных с лютеомами яичников, у которых выявлялись высокие концентрации дигидротестостерона в сыворотки крови, но родились здоровые девочки. Поскольку дигидротестостерон не подвергается ароматизации до эстрогенов, то при физиологически протекающей беременности плоды женского пола должны быть защищены от вирилизации снижением действия андрогенов.

Т.С. КАЧАЛИНА
Кафедра акушерства и гинекологии (зав. - проф. Т.С. Качалина) Нижегородской государственной медицинской академии

Hyperandrogeny and miscarriage

T.S. KACHALINA

В статье представлены патогенез и клинические особенности различных форм синдрома гиперандрогении, ведущим проявлением которого являются серьезные нарушения функции репродуктивной системы женщины (бесплодие, невынашивание беременности). Указаны мероприятия по подготовке пациенток к наступлению беременности и тактика ее ведения при различных формах гиперандрогении. Подчеркнуто, что предпочтительным средством для гестагенной поддержки при беременности на фоне гиперандрогении является утро-жестан (фирма "Fic Medical").

The paper deals with the pathogenesis and clinical features of different forms of hyperandrogeny whose leading manifestation is severe female reproductive dysfunction (infertility, miscarriage). It shows measures for preparation of females for the occurrence of pregnancy and its management policy in different forms of hyperandrogeny. Emphasis is laid on the fact that utrogestan («Fiс Medical») is the drug of choice for gestagenic support during pregnancy.

Гиперандрогения или гиперандрогенемия - это повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщины. Андрогены - стероидные соединения с андрогенной и метаболической активностью, к ним относятся дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, андростендиол, тестостерон и 5α-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холе-стерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени. Источником андрогенов в организме женщины являются яичники (клетки внутренней теки и стромы) и сетчатая зона коры надпочечников. Основные андрогены яичников - тестостерон (7) и андростендион (А), надпочечников - дегидроэпиандростерон. Кроме того, андрогены у женщины образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, аденоцитах.

Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых андрогенов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДЭА (дегидроэпиандростерон) и ДЭА-С (дегидроэпиандростерона сульфата) в андростендион и в конечном итоге в тестостерон и дегидротестостерон (схема 1).

Одна часть тестостерона образуется в результате яичникового и надпочечникового синтеза, другая - в результате периферического превращения его предшественников (см. схему ]).

Синдром гиперандрогении характеризуется появлением у женщины под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин. Он проявляется в следующих симптомах:

• рост волос на лице и теле по мужскому типу;
• появление на коже акне;
• выпадение волос на голове (алопеция);
• снижение тембра голоса (барифония);
• изменение телосложения (маскулинизация) с расширением плечевого пояса и сужением объема бедер;
• гипертрофия клитора (клиторомегалия) - крайняя степень маскулинизации.

Как правило, симптомы андрогенизации возникают и прогрессируют на фоне дефеминизации, которая проявляется аменореей, бесплодием, атрофией молочных желез.

Однако следует помнить, что выраженность симптомов маскулинизации далеко не всегда отражает степень гиперандрогении, так как биологический эффект действия гормона зависит не только от концентрации связанной или свободной его формы, а и от активности 5α-редуктазы, лимитирующей скорость превращения тестостерона в его биологически активную форму - дигидротестостерон, от количества андрогенных рецепторов в клетках-мишенях.

Гиперандрогения (схема 2) может быть истинной, что подтверждается повышением уровня андрогенов в биохимических жидкостях, а может быть транспортной, связанной со снижением секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ); рецепторной, обусловленной увеличением количества андрогенных рецепторов в тканях-мишенях и ятрогенной (на фоне приема анаболических стероидов, препаратов андрогенных гормонов).

Схема 1.
Образование тестостерона.

В свою очередь истинная гиперандрогения может быть яичникового или надпочечникового происхождения и иметь функциональный или опухолевый генез. В многочисленных исследованиях установлено, что гиперандрогения приводит к серьезным дефектам функционального состояния репродуктивной системы женщины. Так, 50-70% случаев аномалий менструального цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности связаны с нарушением секреции и метаболизма мужских половых гормонов. Велик удельный вес гиперандрогении и в структуре причин привычного невынашивания беременности .

Следует особо отметить, что для невынашивания характерны стертые, неклассические формы гиперандрогении, которые представляют большую сложность в выявлении основного источника избытка андрогенов и в определении тактики ведения пациенток .

Гиперандрогения надпочечникового генеза, ее стертые формы (неклассические, стертые формы адре-ногенитального синдрома - АГС) являются ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Эти состояния связаны с врожденным дефектом фермента 21-гидроксилазы, что нарушает синтез гормонов в коре надпочечников и приводит к функциональной гиперандрогении. На надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень в крови 17α -гидроксипрогестерона ( 17α -ГОП) и де-гидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С).

Известно, что андрогены выделяются с мочой в виде метаболитов, объединенных в группу 17-кето-стероидов (17-КС). По их уровню можно лишь косвенно судить о выраженности гиперандрогении, но не об источнике.

У пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне надпочечниковой формы гиперандрогении вне беременности имеет место повышение уровня 17α -ГОП, ДЭА в крови, 17-КС в моче. Проба с дексаметазоном приводит к значительному снижению содержания этих гормонов.

Клинические признаки вирилизации у этих женщин выражены слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, у 24% - вторичное бесплодие. Особо следует отметить, что клиническим маркером надпочечниковой гиперандрогении является неразвивающаяся беременность.

Гиперандрогения яичникового генеза (СПКЯ - синдром поликистозных яичников) составляет 12-14% среди причин невынашивания беременности, связанных с гиперандрогенией. Как известно, клиническая картина данной патологии достаточно яркая и проявляется наличием нерегулярных менструаций, бесплодием, гирсутизмом. Беременность наступает после успешного лечения стерильности. Почти у 50% пациенток с СПКЯ отмечаются ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Более чем у 75% больных с данной патологией при УЗИ отмечается увеличение яичников с характерной эхоскопической картиной (гиперплазия стромы, наличие более 8 атретических фолликулов диаметром от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой). Характерными гормональными параметрами являются высокая концентрация ЛГ, повышение индекса ЛГ/ФСГ, повышение уровня яичниковых андрогенов.

Схема 2.
Формы гиперандрогении.

Смешанная форма гиперандрогении составляет 57- 58% случаев в группе женщин с гиперандрогенией и привычным невынашиванием беременности. Клиническая картина включает симптомы, характерные для пациенток с надпочечниковой и яичниковой формами гиперандрогении.

Характерными гормональными критериями являются выраженное повышение уровня ДЭА (дегидроэпиандростерон) в крови и умеренная транзиторная гиперпролактинемия. Секреция 17α-ГОП и экскреция 17-КС с мочой незначительно превышают физиологические показатели.

Применение пробы с дексаметазоном и хориони-ческим гонадотропином позволяет выявить смешанный характер гиперандрогении, а именно: тенденцию к росту уровня 17-КС, достоверное увеличение содержания Т и 17α-ГОП после стимуляции хорионическим гонадотропином на фоне приема дексаметазона.

Необходимо подчеркнуть, что проблему привычного невынашивания беременности, в том числе связанную с гиперандрогенией, нельзя решить во время беременности. До ее наступления необходимо установить основной источник гиперпродукции мужских половых гормонов, провести патогенетическую терапию выявленных нарушений, а затем с ранних сроков гестации до родоразрешения осуществлять строгий динамический контроль с соответствующей коррекцией имеющихся нарушений.

Подготовка к беременности пациенток с надпочечниковой формой гиперандрогении. При установлении диагноза стертой формы АГС назначается дексаметазон в дозе от 0,125 мг до 0,5 мг под контролем за уровнем 17-КС в моче и ДЭА (дегидроэпиандростерона) в крови. Одновременно с назначением дексаметазона целесообразна метаболическая терапия с фолиевой кислотой. В отсутствие наступления беременности в течение 3 мес рекомендуется на фоне приема дексаметазона проведение индукции овуляции клос-тилбегитом.

Подготовка к беременности пациенток с яичниковой формой гиперандрогении. Подготовка пациенток с данной патологией к беременности заключается по существу в лечении у них бесплодия, что осуществляется в несколько этапов. Так, при наличии метаболического синдрома и СПКЯ терапию следует начинать с мероприятий по снижению массы тела и преодолению инсулинорезистентности (метформин 1000-1500 мг/сут).

Из средств, оказывающих антиандрогенное действие, целесообразно назначить диане-35, а также прогестины без андрогенной активности (дезогестрел, гестодин). Учитывая смешанный характер гиперандрогении, на следующем этапе назначают дексамета-зон по 0,5 мг в течение 3 мес.

В отсутствие беременности решается вопрос об индукции овуляции клостилбегитом. При повышенном уровне пролактина в схему индукции овуляции включается парлодел с 10-го по 14-й день цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в день.

Если беременность не наступила, вопрос решается индивидуально в пользу или назначения прямых индукторов овуляции, или хирургического вмешательства на яичниках, или ЭКО.

Тактика ведения беременности при надпочечниковой форме гиперандрогении. Учитывая врожденный характер стертой формы АГС (адреногенитальный синдром), лечение дексаметазоном в индивидуально подобранной дозе, которая, как правило, не превышает 0,5 мг, проводят в течение всей беременности. Даже при снижении уровня 17-КС в моче прием дексаметазона прекращать не следует, нужно лишь снизить его дозу. Особое внимание следует уделять беременной в сроках 13, 24 и 28 нед, когда в эндокринных органах плода начинается активная продукция гормонов, что может сопровождаться повышенной экскрецией андрогенов.

На 3-4-й день после родов дозу постепенно снижают и прекращают прием дексаметазона на 7-8-й день после родов. Назначение препаратов прогестеронового ряда при гиперандрогении надпочечникового генеза нецелесообразно, так как у пациенток, как правило, наблюдается гиперандрогенемия.

У 2 /з беременных с АГС имеет место истмико-цервикальная недостаточность, которая в ряде случаев корригируется хирургическим путем. В процессе гестации необходимы контроль за состоянием плода, профилактика фетоплацентарной недостаточности (ФПН). Учитывая, что пациентки с АГС могут передать АГС плоду, необходима пренатальная диагностика.

В 17-18 нед беременности проводят исследование крови матери для определения 17α -ГОП. При повышенном уровне гормона в крови определяют концентрацию его в амниотической жидкости. Если содержание 17α -ГОП в амниотической жидкости повышено, диагностируют АГС у плода. К сожалению, по уровню 17α -ГОП невозможно определить степень тяжести АГС (легкая или сольтеряющая тяжелая форма).

Вопрос о сохранении беременности в данной ситуации решают родители.

Тактика ведения беременности при яичниковой и смешанной формах гиперандрогении. С установления факта беременности следует определять в динамике в крови концентрацию ХГ (хорионический гонадотропин), Е 2 (эстрадиол), П (прогестерон), ДЭА (де-гидроэпиандростерон), в моче - 17-КС для подбора корригирующей гормональной терапии.

Лечение дексаметазоном необходимо проводить с момента установления беременности для уменьшения сочетанного действия андрогенов на развитие эмбриона. Гиперандрогения в значительно большей степени нарушает его состояние, чем та доза глюко-кортикоидов, которая рекомендуется для применения (0,5 мг). Назначение его проводится под контролем за уровнем 17-КС в моче.

При яичниковой форме гиперандрогении лечение дексаметазоном чаще прекращают в 16-18 нед беременности, при смешанной форме продолжают до 35-36 нед. Однако при наличии симптомов угрозы прерывания беременности терапия глюкокортикоидами должна быть продолжена.

При сниженном уровне ХГ целесообразно введение поддерживающих доз ХГ. При нормальном содержании П лечение гестагенами не показано. При сниженных уровнях П и при относительной гиперэстрогенемии (Е 2 /П>1,5) показано назначение гестагенов .

Препаратом выбора, единственным средством для гестагенной поддержки при беременности на фоне гиперандрогении является утрожестан (фирма "Fiс Medical").

Утрожестан представляет собой натуральный микронизированный (т.е. в микрогранулах) прогестерон, выпускающийся в виде капсул для перорального и интравагинального применения. При интравагинальном введении препарата абсорбция микронизированного прогестерона происходит быстро, и высокий уровень прогестерона в плазме наблюдается уже через 1 ч после введения капсулы.

Утрожестан в отличие от синтетических аналогов имеет выгодные преимущества: не обладает антигонадотропной активностью, не влияет на липидный профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов; благодаря выраженному антиальдостероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме, а входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен натуральному, что обеспечивает практически полное отсутствие побочных эффектов. Физиологическое действие утрожестана обусловлено сохранением в молекуле первых двух колец с наличием между этими кольцами двойной связи между 4-м и 5-м атомами углерода. Это обеспечивает его антиандрогенный эффект за счет блокирующего влияния на активность фермента 5α -редук-тазы. Все это оказывает положительное воздействие на течение беременности. Следует отметить, что синтетические прогестины не способны блокировать активность 5α -редуктазы, поэтому во время беременности не применяются. Обычная доза утрожестана составляет 200-300 мг/сут, при этом может быть использован любой из двух путей введения препарата. Для купирования симптомов угрозы прерывания беременности более эффективным является сочетание интравагинального введения утрожестана с приемом его внутрь. При привычном невынашивании беременности препарат может назначаться до 20 нед беременности.

У пациенток с сочетанной формой гиперандрогении нередко отмечается истмико-цервикальная недостаточность, требующая хирургической коррекции. С первых недель беременности необходима профилактика плацентарной недостаточности и возможной активации бактериально-вирусной инфекции.

Итак, рациональная подготовка к беременности, тщательный контроль за течением гестационного процесса с проведением корригирующей патогенетической терапии способствуют благополучному завершению беременности в 76-78% случаев при яичниковой и смешанной формах гиперандрогении и у 92% пациенток с избыточной продукцией мужских половых гормонов надпочечникового генеза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М 2002; 12- 130.
2. Раисова А.Г. Невынашивание беременности у женщин с гиперан- дрогенией. М 1990; 170.
3.Брюно де Линьер. Рос вестн акуш-гин 2003; 3: 27-30.

Наступление беременности сопровождается гормональными изменениями в организме будущей мамы. В некоторых случаях этот процесс может идти неправильно, провоцировать осложнения, или ее прерывание. Одним из вариантов патологии является гиперандрогения. Что это такое? Какие причины провоцируют данный гормональный дисбаланс? Как выносить и родить здорового ребенка с гиперандрогенией? Ответы на эти и другие вопросы ниже в статье.

Симптомы

Половые различия между мужчиной и женщиной обусловлены разным гормональным составом.

Женский гормональный набор всегда содержит незначительное количество мужских компонентов – андрогенов. Это необходимо для нормального функционирования половой системы.

Под воздействием внешних и внутренних факторов их количество может увеличиваться. Следовательно, у девушки развивается гиперандрогения.

Патология имеет 2 формы:

• врожденная — возникает в результате действия наследственного фактора;
• приобретенная — возникает в результате воздействия факторов среды.

Беременность при гиперандрогении протекает с осложнениями и существует вероятность ее преждевременного прерывания. Поэтому важно уметь вовремя распознавать тревожные симптомы.

Симптоматика:

• рост волос в нетипичных для девушки местах — лицо, живот, грудь, бедра;
• жирная кожа;
• угревая сыпь;
• на коже много расширенных пор;
• сбои в работе менструального цикла;
• выпадение волос по мужскому типу — макушечная область головы.

Если скачок гормонов произошел в период беременности, то на первых этапах он может протекать бессимптомно.

Увеличение количества гормонов провоцирует выкидыш, поэтому беременную должны насторожить следующие симптомы:

• боль тянущего характера внизу живота;
• уменьшения симптомов ;
• кровянистые выделения;
• боль в пояснице.

При обнаружении у себя одного или несколько из перечисленных симптомов необходимо обратится к врачу за консультацией, и сдать анализы на гормоны.

Диагностика. При каких заболеваниях возникает

Для диагностики патологии проводится анализ крови на гормональный состав. В ходе исследования выявляются активные мужские гормоны в плазме крови.

Для составления полной клинической картины гормонального фона беременной рекомендуют пройти еще дополнительные исследования. К ним относятся:

• органов малого таза;
• ультразвуковое исследование надпочечников.

На основе полученных данных врач делает заключение и при необходимости ставит диагноз.

Патология может возникать на фоне следующих заболеваний:

• поликистоз яичников — первичная и вторичная форма;
• дисплазия надпочечников;
• новообразования в яичниках;
• опухолевый процесс коры надпочечников.

Наличие этих заболеваний определят группу риска по вероятности развития гиперандрогении у женщин.

Особенности лечения у беременных

Гиперандрогения не всегда требует лечения. Если беременность на фоне этого заболевания протекает без осложнений, терапию начинают проводить уже после рождения ребенка.

Если возникают трудности с зачатием или беременность неоднократно заканчивалась выкидышами, заболевание требует лечения

Предполагает следующее лечение:

• блокировка синтеза мужских гормонов в организме женщины;
• уменьшение активности андрогенов.

Для достижения данного эффекта женщине назначается гормональная терапия.

Это приводит к снижению активности работы надпочечников и уменьшению выработки гормонов.

Лечение во время беременности не всегда протекает гладко.

Если в ходе лечения у женщины появилось ухудшение самочувствия, то необходимо сразу сказать об этом врачу, который ведет лечение.

В этом случае меняется дозировка препарата или производится его полная отмена.

Лучше всего гиперандрогению лечить на этапе планирования беременности, когда нет угрозы негативного влияния лекарственных средств на плод.

Причины

Увеличение содержания мужских гормонов в организме женщины происходит в результате следующих причин:

• наличие заболеваний, которые сопровождаются неправильной работой надпочечников;
• неправильное функционирование синтеза глобулина;
• сахарный диабет 2 типа;
• прием анаболиков и препаратов тестостерона;
• допинговые средства;
• прием антигонадотропов;
• прием некоторых успокоительных препаратов;
• терапия туберкулеза;
• лечение эпилепсии;
• препараты производные интерферона;
• неправильный прием оральных контрацептивов.

Изменения гормонального фона могут происходить на фоне состояния хронического стресса.

Нестабильное психоэмоциональное состояние негативно влияет на функционирование всех систем органов. Первый начинает неправильно работать эндокринная система.

В результате этого у женщины развивается гиперандрогения.

Классификация

Медицинская наука выделяет следующие виды гиперандрогении:

• яичниковая — возникает из-за патологических процессов, которые локализуются в яичниках;
• надпочечниковая — причины гормонального дисбаланса – болезни коры надпочечников;
• смешанная — неправильно работают яичники и надпочечники одновременно;
• центральная — происходит из-за патологий гипоталамуса и гипофиза;
• периферическая — наследственная форма.

Гиперандрогения – опасная патология, которая может стать причиной прерывания беременности.

В первые недели перинатального периода ее достаточно сложно выявить из-за отсутствия характерной симптоматики.

Интересное видео: Гиперандрогения и беременность